81年7月1日，奉行政院核定，將委託臺灣省代徵之國稅收回，並設臺灣省北、中、南三區國稅局，正式辦理臺灣省各地區國稅局稽徵業務，惟所屬之分局、稽徵所則延至同年9月1日開始運作。成立初期本局總局設於臺南市西門路，84年7月1日遷移至臺南市富北街7號現址。

92年1月1日起，原由各縣市政府所屬稅捐稽徵處代徵之營業稅移撥國稅局徵收，100年6月1日施行特種貨物及勞務稅，現今本局負責稽徵之國稅有營利事業所得稅、綜合所得稅、營業稅、遺產稅、贈與稅、證券交易稅、期貨交易稅、貨物稅、菸酒稅、特種貨物及勞務稅等10種稅目。

99年12月25日配合高雄縣市(合併)改制，移撥高雄縣分局及岡山、旗山稽徵所予高雄國稅局。102年1月1日配合組織調整，更名為財政部南區國稅局。

本局服務區域包括嘉義縣、嘉義市、臺南市、屏東縣、臺東縣、澎湖縣等6縣市，轄區內設7個分局7個稽徵所，執行稽徵及服務業務。